El sistema inmune innato es esencial para hacer frente a las infecciones virales. La inflamación, que forma parte de esta respuesta innata, recluta un amplio abanico de defensas para neutralizar cualquier patógeno que invada el organismo. Sin embargo, si se altera la regulación de este sistema, el proceso inflamatorio se prolonga y genera complicaciones a largo plazo. El grupo de investigación dirigido por Marta López de Diego (CNB-CSIC) ha estudiado en células humanas el efecto de varios grupos de virus, incluyendo los coronavirus y virus gripales, con el objetivo de identificar las rutas moleculares que regulan las respuestas inmunes innatas. En sus publicaciones destaca el papel clave que juegan dos proteínas conocidas como IFI6 y IFI27 en las respuestas antivirales y la inflamación. Los hallazgos abren nuevas vías en el diseño de fármacos que controlen las infecciones virales y a la vez inhiban las respuestas inflamatorias excesivas derivadas de la infección.
IFI6 y IFI27, dos interruptores que frenan la inflamación
Cuando un virus entra en el organismo la primera línea de defensa que se activa es el sistema inmune innato. Este sistema se basa en proteínas que al unirse a sus receptores desencadenan la producción de moléculas inflamatorias y moléculas con actividad antiviral. Los interferones (IFNs) forman parte de este grupo de proteínas que se expresan en respuesta a la infección. Su función principal consiste en inducir la producción de moléculas que interfieren en la replicación del virus. No obstante, si se dispara la actividad inflamatoria pero no se detiene en el momento preciso, puede desembocar en una reacción no deseada, comúnmente conocida en inmunología como tormenta de citoquinas. Por este motivo, los IFNs a su vez estimulan la producción de proteínas que contrarresten la inflamación. Entre estas moléculas que reprimen la respuesta inmune innata se encuentran los genes estimulados por IFNs, IFI6 y IFI27.
Los trabajos publicados por López de Diego han desvelado que estas dos proteínas podrían tener una importancia crucial para evitar una respuesta inflamatoria desmesurada en infecciones provocadas por 3 virus distintos no relacionados entre sí (gripe A, SARS-CoV-2 y Sendai). Comprobaron que al anular o reducir los niveles de expresión de ambas proteínas se disparaba la producción de moléculas involucradas en la inflamación. Y a la inversa, si los investigadores aumentaban los niveles de IFI6 y IFI27 se reducía la respuesta inmune innata antiviral y la inflamación.
RIG-I, un receptor cuya actividad está modulada por IFI6 y IFI27
Nuestro sistema inmune innato posee una serie de sensores que reconocen elementos característicos de los microorganismos infecciosos, lo que se conoce como patrones moleculares asociados a patógenos. El receptor RIG-I es uno de estos detectores que reconoce RNAs virales iniciando la cascada de señalización esencial para la respuesta inmune. Las investigaciones de López de Diego han demostrado por primera vez que las proteínas IFI6 y IFI27 ejercen sus funciones de contrarrestar las respuestas inmunes innatas del huésped modulando negativamente la activación de RIG-I, mediante su interacción con esta proteína y con las moléculas de RNA.
Nuevas perspectivas para el tratamiento de infecciones
En enfermedades como la COVID-19, causada por el coronavirus SARS-CoV-2, los procesos inflamatorios han estado en el foco de numerosas investigaciones en todo el mundo, ya que provocaron problemas pulmonares eventualmente mortales en un elevado número de pacientes. Por ello, algunas estrategias terapéuticas han ido en la dirección de limitar la cascada inflamatoria para evitar que se produzca una respuesta excesiva contraproducente para el propio paciente.
En este contexto, los resultados publicados por los investigadores del CNB son muy relevantes. IFI6 y IFI27 pasan a ser ahora nuevas dianas farmacológicas en reacciones inflamatorias persistentes. Regulando la actividad de estas proteínas podrían controlarse infecciones provocadas por diferentes tipos de virus y desarrollar nuevas terapias antiinflamatorias contra el virus de la gripe A o el SARS-CoV-2.
Referencias científicas
Villamayor L, Rivero V, López-García D, Topham DJ, Martínez-Sobrido L, Nogales A and DeDiego ML. Interferon alpha inducible protein 6 is a negative regulator of innate immune responses by modulating RIG-I activation. Frontiers in Immunology, 2023. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1105309
Villamayor L, López-García D, Rivero V, Martínez-Sobrido L, Nogales A and DeDiego ML. The IFN-stimulated gene IFI27 counteracts innate immune responses after viral infections by interfering with RIG-I signaling. Frontiers in Microbiology, 2023. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2023.1176177